實(shí)現(xiàn)從0到1的突破——記陳嘉庚化學(xué)科學(xué)獎(jiǎng)新型優(yōu)勢雙氮氧配體和高效不對稱催化
文章來源：中國化工報(bào) 更新時(shí)間：2020-09-04 14:53:09
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不對稱催化是獲得手性物質(zhì)最高效的方法之一，創(chuàng)制高效高選擇性的優(yōu)勢手性配體和催化劑是不對稱催化領(lǐng)域最重要和最具挑戰(zhàn)性的核心科學(xué)問題。四川大學(xué)化學(xué)學(xué)院馮小明教授領(lǐng)銜的科研團(tuán)隊(duì)經(jīng)過20余年潛心研究完成的新型優(yōu)勢雙氮氧配體和高效不對稱催化項(xiàng)目，設(shè)計(jì)合成了一類全新的具有柔性構(gòu)象的手性雙氮氧酰胺化合物，被公認(rèn)為優(yōu)勢手性配體和催化劑。該項(xiàng)研究成果打破了傳統(tǒng)優(yōu)勢配體剛性構(gòu)象的要求，可實(shí)現(xiàn)50多類重要的不對稱催化反應(yīng)，為多個(gè)手性藥物分子和天然產(chǎn)物提供了高效精準(zhǔn)的合成途徑，在該領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)了我國從0到1的原創(chuàng)性突破，也因此于8月28日獲得了2020年陳嘉庚科學(xué)獎(jiǎng)化學(xué)科學(xué)獎(jiǎng)。 催化本領(lǐng)強(qiáng) 全憑“雙節(jié)棍” 雙氮氧配體是一類具有C2對稱性的手性氧化胺類化合物。這類化合物原料價(jià)廉易得，合成簡便，可修飾性和可調(diào)性強(qiáng)，對水和空氣也不敏感。手性雙氮氧自身可以作為有機(jī)小分子催化劑促進(jìn)不對稱反應(yīng)，也可作為手性配體，通過2個(gè)胺氧和2個(gè)酰胺氧與金屬配位，形成新的手性雙氮氧酰胺—金屬配合物催化劑。它在50多種不對稱催化反應(yīng)中具有很好的活性和立體選擇性，代表了一類新型優(yōu)勢手性配體和催化劑。 與其他一些優(yōu)勢手性配體相比較，雙氮氧配體的顯著特點(diǎn)在于其構(gòu)象。它具有一條構(gòu)象柔性的烷基鏈，在與金屬離子配位時(shí)組成配體的各個(gè)結(jié)構(gòu)單元構(gòu)象發(fā)生轉(zhuǎn)變，形成手性“口袋”形狀的手性金屬配合物催化劑。“這一過程類似于中國功夫中的雙節(jié)棍，用一條柔性鏈子將兩個(gè)剛性的手柄連接，當(dāng)找到合適的作用點(diǎn)時(shí)，工具將變得剛?cè)嵯酀?jì)、很強(qiáng)大。”馮小明形象地解釋著其中的原理。 手性雙氮氧配體能夠與20多種金屬離子配位形成手性金屬配合物，高效高選擇性地催化50多類不對稱反應(yīng)，其中包括10余類具有挑戰(zhàn)性和以前無法實(shí)現(xiàn)的不對稱催化新反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了從0到1的突破，為一些手性藥物和候選藥物的合成提供了核心路線，如抗癲癇藥物普瑞巴林、抗抑郁藥物帕羅西汀以及抗瘧疾候選藥物KAE609等。 馮小明進(jìn)一步解釋道，具有柔性構(gòu)象手性雙氮氧配體與金屬離子配位形成手性“口袋”，根據(jù)底物的不同，“口袋”空腔的大小可做出相應(yīng)改變，以形成適應(yīng)反應(yīng)底物的有利反應(yīng)環(huán)境和手性誘導(dǎo)作用，得到優(yōu)秀的立體選擇性。 潛心二十載 妙手偶得之 馮小明科研團(tuán)隊(duì)從事不對稱催化領(lǐng)域的研究已經(jīng)有20多年的時(shí)間了，新型優(yōu)勢雙氮氧配體的誕生也并非一蹴而就。談到它的研發(fā)思路，馮小明介紹說：“將手性雙氮氧酰胺作為配體的研究具有一定的機(jī)遇，來源于我們早期開展不對稱催化硅腈化反應(yīng)。” 基于對上述反應(yīng)機(jī)理的理解，馮小明科研團(tuán)隊(duì)想要設(shè)計(jì)一類同時(shí)具有路易斯堿和路易斯酸的雙功能小分子催化劑，以提高反應(yīng)活性和對映選擇性。他們偶然間發(fā)現(xiàn)了一類很少引起關(guān)注的路易斯堿——氧化胺，并選擇手性氨基酸為氮源，將羧酸轉(zhuǎn)化成酰胺，并在此基礎(chǔ)上引入C2對稱性的設(shè)計(jì)策略，通過一個(gè)鏈狀烷烴將2個(gè)氮氧酰胺連接，增強(qiáng)手性控制。 “2005年，我們首次將手性雙氮氧用作有機(jī)小分子催化劑催化醛的不對稱硅腈化反應(yīng)，以期得到高的活性和選擇性。”馮小明介紹說，但在研究之初卻碰到了反應(yīng)收率和選擇性不穩(wěn)定的問題，通過多種控制實(shí)驗(yàn)和分析，他們發(fā)現(xiàn)在合成手性雙氮氧過程中用到了碳酸鉀處理反應(yīng)，催化劑中殘留少量碳酸鉀，研究發(fā)現(xiàn)碳酸鉀自身能夠高效催化硅腈化反應(yīng)得到消旋體。 “探索性研究能夠產(chǎn)生許多意想不到的收獲。”馮小明表示，基于上述發(fā)現(xiàn)，他們進(jìn)一步設(shè)計(jì)了利用簡單的手性苯甘氨酸鈉鹽為催化劑，即能高選擇性地實(shí)現(xiàn)酮的不對稱硅腈化反應(yīng)。他們力圖拓展氮氧化合物的催化性能，但對其作為配體的性質(zhì)了解及其有限。通過不斷嘗試，最終于2007年通過手性雙氮氧與三溴化銦形成的手性金屬配合物催化劑，實(shí)現(xiàn)了酮的不對稱烯丙基化反應(yīng)，進(jìn)而產(chǎn)生了后續(xù)手性雙氮氧作為配體的系統(tǒng)深入的研究工作和成果。 冠名“馮”反應(yīng) 走向全世界 馮小明科研團(tuán)隊(duì)研究的這一類具有柔性構(gòu)象的手性雙氮氧酰胺化合物，被稱作“馮氏”配體，是目前公認(rèn)的新型優(yōu)勢手性配體和催化劑。它為一些手性藥物和候選藥物的合成提供了核心路線，其中一例被冠名為Roskamp-Feng反應(yīng)(Feng代表馮小明)。 Roskamp-Feng反應(yīng)最早是Roskamp博士發(fā)現(xiàn)，是指在四氯化錫等催化劑條件下，重氮乙酸酯能與醛發(fā)生反應(yīng)，化學(xué)選擇性地生成重要的有機(jī)合成中間體β-酮酸酯。“2010年，我們利用手性雙氮氧配體L-RaPr2與三氟甲磺酸鈧形成的手性金屬配合物催化劑，促進(jìn)α-取代重氮酯與醛的反應(yīng)，首次實(shí)現(xiàn)了高收率、高化學(xué)選擇性和高對映選擇性地得到光學(xué)活性α-取代β-酮酸酯，反應(yīng)條件溫和，催化劑用量可低至萬分之五。”馮小明解釋著冠名的緣由。 實(shí)現(xiàn)不對稱催化Roskamp反應(yīng)不僅要控制反應(yīng)的活性、化學(xué)選擇性和對映選擇性，還存在光學(xué)活性產(chǎn)物易消旋化的問題，即α-取代β-酮酸酯的兩種對映異構(gòu)體分子之間很容易相互轉(zhuǎn)化，從而失去光學(xué)活性。美國通用有機(jī)化學(xué)教材中曾指出“不能制備手性中心位于2個(gè)羰基之間光學(xué)活性β-酮酸酯”。Roskamp-Feng反應(yīng)的實(shí)現(xiàn)糾正了這一結(jié)論。 “不對稱催化的核心是發(fā)展原創(chuàng)性的高效高選擇性的催化劑。然而，最初獨(dú)立開展研究工作的幾年里，我們都沒有找到高效的又具有自己標(biāo)簽的催化劑。直到2007年，關(guān)于手性雙氮氧作為配體的不對稱催化研究才有了突破性進(jìn)展。自此之后，該類手性催化劑和配體強(qiáng)大的催化能力不斷被發(fā)掘，目前已成為商品化的催化劑向全世界銷售，被國內(nèi)外十多個(gè)知名高校課題組和多家企業(yè)成功應(yīng)用，現(xiàn)在我們的研究成果既擺上了書架又?jǐn)R上了貨架。”馮小明自豪地說。 不對稱催化合成經(jīng)過幾十年的發(fā)展，已經(jīng)取得巨大進(jìn)步，但仍將是未來合成化學(xué)領(lǐng)域最前沿和最具挑戰(zhàn)性的方向之一。該領(lǐng)域目前存在一些問題和挑戰(zhàn)，如新的手性催化劑理性設(shè)計(jì)，手性催化劑在規(guī)?；I(yè)生產(chǎn)中的應(yīng)用、回收以及普適性問題等。“目前我們的研究重點(diǎn)仍是不對稱催化合成領(lǐng)域。今后將以原創(chuàng)性、創(chuàng)新性、引領(lǐng)性和有用性為準(zhǔn)則，發(fā)展不催稱催化新反應(yīng)、新方法、新策略，為手性催化劑設(shè)計(jì)合成提供理論指導(dǎo)，為具有重要用途的手性藥物分子、天然產(chǎn)物以及重要中間體等的合成提供高效、高選擇性、精準(zhǔn)和綠色的核心技術(shù)，并希望將取得的成果產(chǎn)業(yè)化，服務(wù)于經(jīng)濟(jì)發(fā)展，造福于民眾。”馮小明表示。
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